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网《CC情报局》丨被治愈的患者有这样的共同点

文/ 王宇歌 美国免疫学博士 网《CC情报局》特约专家

核心提要：

1. 最新一期《自然》杂志的一篇研究披露，德国一位患有艾滋病的60岁男子，通过造血干细胞移植（HSCT）实现HIV治愈。他是世界上第7例被治愈的艾滋病人，被称为“下一例柏林病人”。2009年，这位病人被诊断感染了艾滋病。在2015年，他又确诊为急性髓系白血病的血液和骨髓癌症，这让他反而得到一个有机会治愈的关键。

2. 世界上第一位被治愈的艾滋病人是“柏林病人”蒂莫西。他在确诊艾滋后，又罹患白血病。医生建议他进行干细胞移植手术，手术3个月后其体内已检测不出HIV病毒。在2007年底，他的白血病复发，进行了第二次干细胞移植，艾滋病被彻底治愈。但他最终因白血病于2020年去世。

3. 2019年，“伦敦病人”在接受造血干细胞移植后被治愈；2022年，66岁艾滋病患者“希望之城”被治愈；2023年3月，《自然·医学》报道了被治愈的“杜塞尔多夫病人”。多名艾滋病患者被治愈，但治疗方法难以推广，一方面治愈者都是艾滋病与癌症双重患者，另一方面骨髓移植是一种高风险临床操作。造血干细胞移植并不是治愈HIV的最好方法，想要获得应用更广泛的治疗方法，仍需要科学家做更多的研究。

全球第7例艾滋病患者被治愈！这7例被治愈的病人均是艾滋病与癌症双患者

艾滋病被攻克了？

最新一期的《自然》杂志的一篇研究披露，德国一位患有艾滋病的60岁男子，在接受干细胞移植后，于2018年9月开始停止服用抑制HIV的抗逆转录药物治疗，截止到研究被提交的近6年中，患者的病毒载量一直没有反弹，更重要的是，患者HIV-1抗体滴度逐渐下降，而HIV特异性T细胞应答逐渐消失， 提示患者已被“根治”（eradication）。

在7月底于德国慕尼黑举办的第25届世界艾滋病大会上，他被称为史上第7名被治愈的艾滋病人。

这名被称为“下一例柏林病人”的患者，同样是通过造血干细胞移植（HSCT）实现 HIV 治愈。由柏林夏里特大学医学院（Universitätsmedizin Berlin）的医生和免疫学家Christian Gaebler教授团队完成。巧合的是，16年前，世界上第一位治愈的艾滋病人：“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）也是由该医院的另一支治疗团队治疗。这位“柏林病人”于2020年因癌症复发去世。

2009年，“下一位柏林病人”被诊断感染了艾滋病。不幸的是，他在2015年，又确诊了 急性髓系白血病的血液和骨髓癌症。但这却成为使他有机会得到治愈的一个关键。

在他之前已有6位艾滋病人，均在此后确诊了白血病， 通过接受干细胞移植后实现了治愈。其中较为关键的是 ，除第6名日内瓦病人外，其余5人，包括本次披露的“下一例柏林病人”所接受移植的干细胞，均含有一种罕见的基因突变——CCR5-delta32。

▎ 免疫学家Christian Gaebler

但与上述几位病人不同的是，“下一位柏林病人”的医生、免疫学家Christian Gaebler在报告中介绍：“自己在找不到CCR5基因的两个拷贝都有突变的干细胞匹配供体的同时，发现了和‘下一例柏林病人’类似的只有一个突变拷贝的女性供体。”

2015年，“下一例柏林病人”接受了干细胞移植手术。 不到一个月，这名患者的骨髓干细胞就被供体干细胞取代了。

截止8月1日，近6年后， 研究人员仍在患者体内找不到任何HIV复制的证据。

这个艾滋病人是目前HIV治愈病例中病毒不反弹时间持续最久的一个患者，这个患者的治愈的机制，其实是我反复说的4个机制：1. CCR5Δ32基因；2. 清髓化疗（造血干细胞移植前化疗）；3. HSCT（造血干细胞移植）；4. GvHD (移植物抗宿主病) 。

这可能会为今后的艾滋病人，提供一个新的治疗选择。

“柏林病人”：全球首例艾滋病治愈者，在十年后因癌症复发去世

美国人蒂莫西（Timothy Ray Brown）是世界上第一位被治愈的艾滋病人。而这是自人类在1981年6月首次发现艾滋病26年后的一个奇迹。

1995年，蒂莫西在柏林期间感染了艾滋病，在接受抗逆转录病毒疗法（ART）后，他的艾滋病被成功控制了10年。然而不幸的是，在2006年时他又遭遇另一重打击，他被诊断出患上了致命性的急性髓细胞性白血病（AML）。这是血癌的一种。

蒂莫西的医生Gero Hütter的专攻方向是白血病，并且没有任何治疗HIV的相关经验。对于他的治疗方案，那时的目标是治疗白血病而非HIV，于是蒂莫西马上就接受了化疗。他在反复感染和康复中度过了四轮化疗，他的白血病确实得到了缓解。

直到2006年底他的白血病复发。Gero Hütter医生建议为他做存活率低、手术费用高昂的干细胞移植。彻底清除体内带有HIV同时又已经癌变的骨髓细胞，并在经历61次的实验后成功找到了一个携带CCR5基因突变的骨髓配型。CCR5是HIV病毒入侵和感染人类细胞的受体，CCR5 Δ32/Δ32基因突变后，细胞缺乏CCR5受体，HIV病毒也就无法感染。

对于感染HIV病毒的白血病患者，首先通过化疗杀死癌细胞，在移植具有CCR5基因突变的造血干细胞，有可能在治愈白血病的同时，让患者体内的HIV病毒无法感染，从而逐渐清除HIV病毒，实现艾滋病的长期缓解，甚至是治愈。

2007年2月6日，蒂莫西在德国首都柏林接受骨髓移植的那一天，他停掉了治疗HIV的药物。骨髓移植前他还接受了放射性治疗，以摧毁他产生癌细胞的自身骨髓。骨髓移植3个月后，医生在他的血液中已检测不出HIV病毒了！蒂莫西自此成为全球首例艾滋病毒治愈者，但出于保护隐私的需要，他一直被称为“柏林病人”。但他在2007年底回到美国过圣诞节的时候，又一次感染了肺炎后，白血病卷土重来。

2008年2月，蒂莫西不得不从同一个捐赠者那里接受第二次干细胞移植。然而，从第二次移植中恢复过来非常困难，蒂莫西差点失明失语，还失去了走路的能力。不过他在接受骨髓移植后就不服药了， 3个月后身体中就测不到艾滋病毒了。也就是说蒂莫西再次被彻底治愈了。“柏林病人”作为蒂莫西的的传奇代号，一直存在了很多年。其后， 蒂莫西成立了一个组织，名叫“艾滋治愈联盟”。他在2010年公开了自己的名字。然而， 最后导致他死亡的还是他的白血病。

2020年10月1日，全球首例艾滋病毒治愈者蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）去世，终年54岁。这是艾滋病历史上的一个奇迹，这个奇迹被复制，则要到9年之后。

▎ Timothy在国际艾滋病大会上接受媒体采访。

“伦敦病人”“希望之城”“杜塞尔多夫病人”“纽约病人”“日内瓦病人”……人类已有7位被治愈的艾滋病人

2019年，《自然》杂志上发表了一项研究，一位被称为“伦敦病人”的HIV感染者，在接受治疗淋巴瘤的造血干细胞移植疗法之后，HIV感染进入持续缓解，即使停止服用抗病毒药物，在随后的18个月里也没有发现HIV复发的迹象。

随后，作者将发表于《自然》的“伦敦患者”在CCR5-Δ32造血干细胞移植后的病情评估从“长期缓解（remission）”改为“治愈（cure）”。

目前认为的HIV治愈有两种，根治和功能性治愈。

传统的“根治”之前只发生在一个病人，即“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗身上。

但目前学术界认为其被根治的原因是其接受了两次CCR5delta32骨髓移植，因此接受了两次清髓化疗，同时出现了两次移植物抗宿主反应（GvHD）。

《自然》杂志报道的这位第二例治愈的病例由英国伦敦大学医学院Gupta发布。该HIV患者因罹患霍奇金淋巴瘤接受了CCR5delta32骨髓移植后很快变成了供体纯合型，并发生了轻度GvHD，他在接受骨髓移植后的第16个月停止了抗病毒药，在之后的第18个月没有出现病毒反弹。反映其病毒储藏库含量大小的金标准检测方法（VOA法）检测不到该患者有任何完整的病毒储藏库成分。更为重要的是，该病人的HIV抗体滴度逐渐减少，最终发生了血清转阴，这一现象在柏林病人之后第二次出现。该患者HIV特异的T细胞应答也逐渐消失。截止目前，这位伦敦病人仍然没有复发，是史上第二例被治愈的病人。其后，使用CCR5受体的基因编辑疗法治疗同时“患有癌症与感染艾滋病的患者”，几乎成为上述奇迹治愈的复制品。

2022年，一名66岁的艾滋病患者“希望之城”被治愈。他在1988年被诊断出感染了HIV-1病毒，此后，又患上了白血病，在2019年接受了骨髓移植治疗后，停用了抗逆转录病毒药物超过17个月时间，医生没有发现任何HIV-1病毒复制的迹象。该患者也是迄今为止实现艾滋病治愈的年纪最大的患者。

2023年3月16日， 全球首位采用干细胞移植治疗方法的HIV女性+少数族裔患者，被治愈了。她被称为“纽约病人”。

去年2月，英国《自然·医学》月刊报道了第五名被治愈的艾滋病患者。这名53岁的男性艾滋病患者在2011年1月被诊断患上了急性髓系白血病，2013年，他在德国杜塞尔多夫大学医院接受骨髓移植，使用的造血干细胞来自一名女性捐赠者。这名获称“杜塞尔多夫病人”的艾滋病患者约10年前接受干细胞移植，停止抗艾药物4年后体内未再检测到活跃的艾滋病病毒。

▎ 这位伦敦病人的名字叫做Adam Castillejo。《纽约时报》报道称，经历了十多年的艰辛治疗和绝望时刻，他选择在2020年3月将自己的故事公开，希望成为其他艾滋病患者的“希望大使”。

“日内瓦病人”是第六例被报道的病人，同样采用不含 CCR5-delta32 突变的骨髓干细胞移植，2023 年初次披露。尚在观察阶段。

CCR5是艾滋病病毒攻击人体的一个主要切入点。研究人员认为，通过干细胞移植将免疫细胞置换为没有CCR5受体的细胞，可能是停止药物治疗后患者体内艾滋病病毒没有反弹的原因。

能否在更多的艾滋病人中推广这一治疗方法？

这些被治愈的艾滋病患者有一个重要的共同点，感染艾滋病时，又罹患癌症，并且大部分是白血病。这意味着，如果推广这些治疗方法，可能需要艾滋病人同时还是一个癌症患者。同时还需要找到CCR5基因突变的配型。这些年来，世界范围内研究人员对其他多名患者也开展过类似尝试，但都未获成功。骨髓移植还是一种高风险临床操作， 即使在现代已经高度优化的骨髓移植过程中，实施造血干细胞移植本身仍具有15%的死亡风险。同时并不是所有CCR5Δ32/Δ32 造血干细胞移植都能获得治愈。今年二月，伊利诺伊大学芝加哥分校( UIC )曾报道了一例CCR5Δ32/Δ32干细胞移植后患者停药2个月后病毒快速反弹，治疗失败的病例。

因此，极高风险的CCR5Δ32/Δ32 HSCT（造血干细胞）移植并不是治愈HIV的最好方法。相信今后的HIV治愈病例会不断出现。但应用到更为广泛的艾滋病人群体，则仍需要更多的研究。

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